La estabilidad de la hormona de crecimiento en estado líquido es posible solo durante varios días y solo cuando se almacena en un refrigerador: este tipo de afirmaciones son frecuentes. Digamos de inmediato que la hormona de crecimiento es un producto de alta tecnología, muy complejo y frágil, por lo que esta afirmación era cierta. En 2007. Averigüemos por qué en 2022 esto ya no es relevante:
Nueva información
Resultó que la GH es más estable de lo que se pensaba comúnmente, y hay numerosos datos científicos comprobados:
Por ejemplo, en un estudio realizado por un laboratorio independiente Daewoong Co Ltd [1], se descubrió que el daño que recibe la hormona cuando está en solución durante mucho tiempo es homogéneo y específico:
“…Se forman productos de descomposición en las soluciones, incluidos productos desamidificados o sulfoxilados, y pueden formarse formas diméricas o poliméricas en solución. La reacción química de degradación predominante de la hormona de crecimiento humano es la desamidación, que ocurre especialmente en el residuo de asparagina en la posición 149, por hidrólisis directa…” © [1]
Esto significa que en lugar de la degradación molecular según el principio del dominó, como se pensaba antes, se encontraron las reacciones químicas más perjudiciales. Eliminar o ralentizar estas reacciones elevará la estabilidad de la solución de GH a un nuevo nivel.
Y este "truco" fue realizado por gigantes farmacéuticos que pudieron llevar formas líquidas de hormona de crecimiento al mercado y confirmar su eficacia con estudios revisados por pares y certificaciones de patentes. [1][2][3]
Nuevas tecnologías
Antes de obtener una forma seca, la hormona de crecimiento fue sometida a una deshidratación severa, y aún después de modificar el proceso de liofilización específicamente para Somatotropina (el fármaco que se seca, congela y luego se coloca en una cámara de vacío, donde se sublima el solvente) la “fragilidad” de la molécula de GR seguía siendo muy significativa. El mismo inconveniente para el usuario final era la necesidad de la preparación regular de la solución.
Sin embargo, empíricamente, los expertos concluyeron que si cambiamos el proceso de fabricación, entonces no es necesario realizar la liofilización y sublimación, simplemente permanecerá en forma líquida estable.
La composición de el líquido en el que se libera la hormona de crecimiento durante el proceso de producción ha cambiado. Se añadieron agentes estabilizadores y la solución resultante era tan estable que todos los experimentos mostraron la superioridad de la forma líquida sobre la forma seca, tanto en términos de % de moléculas de GH dañadas como en términos de resistencia a influencias externas (incluyendo liofilización y sublimación).
Así, se excluyen los pasos más “dañinos” del proceso de fabricación del medicamento, y la forma líquida resultante es aún más conveniente para el usuario final.
La solución resultó ser tan efectiva que pasó todas las pruebas y se lanzó al mercado como producto terminado.
Por lo tanto, todos los fabricantes de hormona de crecimiento, en este momento, están adoptando el nuevo estándar para producir una forma líquida del fármaco.
En este punto, es importante señalar que aunque la hormona de crecimiento líquida y seca son la misma sustancia, hay una diferencia importante en el proceso de fabricación y en las propiedades del producto final.
Es importante saber: Nadie disuelve la hormona de crecimiento líquida, ya está sintetizada en forma líquida y durante este proceso de producción las moléculas frágiles de HGH están mínimamente sometidas a influencias destructivas.
Revelando los secretos de las patentes:
El estudio descrito anteriormente es solo uno de muchos. en esencia, la tarea de los científicos era crear una forma estable y conveniente del fármaco, efectiva y segura para los humanos.
Como comprenderán, este líquido que contiene hormona de crecimiento es una solución mucho más avanzada que el agua bacteriostática para inyección de la farmacia más cercana, que se usa para disolver la forma seca obsoleta.
Es poco probable que al lector le interese sumergirse de lleno en las complejidades de un área tan limitada, sin embargo, hay mucha información en el dominio público para aquellos interesados: Por ejemplo, en la patente estadounidense No. US 6,448,225 relacionada con Nutropin AQ de Genentech se describe una formulación acuosa de hormona de crecimiento humano que contiene hormona de crecimiento humano, manitol, un tampón y un surfactante no iónico, prefiriéndose el tampón de citrato. La Solicitud de Patente Coreana No. 10-1999-0001217 proporciona una formulación acuosa estable en la cual la hormona de crecimiento humano se disuelve en una solución tampón, que se prepara usando una solución tampón de acidez baja a moderada, preferiblemente un tampón de maleato que contiene cloruro de benzalconio.
Voy a señalar de inmediato que es imposible patentar, por ejemplo, la máquina de movimiento perpetuo, ya que el procedimiento incluye la justificación de la “eficacia” de la invención, y no solo su “singularidad”, ¡una ventaja más para la hormona de crecimiento líquida!
¡Los estabilizadores funcionan!
Hagamos un paso al lado.
La hormona de crecimiento es una molécula muy compleja (consiste en 191 aminoácidos, cada uno de los cuales consta de entre 10 y 30 átomos), y los métodos analíticos/sintéticos para estudiar su comportamiento en solución son extremadamente difíciles.
El enfoque diferente en esta área es que intentan responder empíricamente a la pregunta: ¿por qué el GR endógeno en el cuerpo humano se descompone no tan rápido como se esperaba y logra funcionar al 100%?
Los científicos están buscando los factores que permiten que la hormona de crecimiento sea más estable en la sangre de lo que esperaban, incluso a la temperatura corporal (y todos sabemos que la GH no tolera bien las altas temperaturas).
A principios de la década de 2000, se realizaron descubrimientos en el campo de la influencia del pH sanguíneo sobre la estabilidad de la molécula de GR, así como de las proteínas disueltas en el plasma, que “neutralizan” las propiedades dipolares destructivas del líquido.
¿Cuáles son estas propiedades?
Y este es un punto importante.
El hecho es que una molécula de agua es un dipolo, es decir, tiene una carga positiva en un lado y dos cargas negativas en el otro, con estos extremos, el agua, como un imán, puede “adherirse” a las moléculas y, bajo la influencia del movimiento térmico browniano continuo, destruir incluso redes cristalinas, y exhibir las propiedades de un solvente, y no de los más débiles, por cierto.
Otro término importante es la Solvatación (del latín solvo “yo disuelvo”) - la interacción electrostática entre partículas (iones, moléculas) de un soluto y un solvente. La solvatación en soluciones acuosas se llama hidratación. Los agregados moleculares formados como resultado de la solvatación se llaman solvatos (en el caso del agua, hidratos).
Así que, la solvatación lleva a que el tipo de solvente cambie la velocidad de las reacciones químicas hasta 109 veces (!), determina la estabilidad relativa de tautómeros, conformeros, isómeros y afecta el mecanismo de reacción.
En otras palabras, seleccionando hábilmente "aditivos" en nuestro solvente natural principal, podemos controlar la estabilidad de los compuestos contenidos en él. Esto es un trabajo muy importante y minucioso, ya que las soluciones que han mostrado buenos resultados in vitro pueden ser inaplicables para el uso humano.
Así que estos enfoques a la inestabilidad de la HGH en solución se describieron ya a principios de la década de 2000, y a juzgar por el hecho de que incluso grandes gigantes farmacéuticos han patentado [4], certificado y lanzado al mercado formas líquidas, ya indica la presencia de un know-how serio en esta área, algunas patentes ya han expirado, y las tecnologías secretas de las grandes corporaciones farmacéuticas pueden ser exploradas, comprendidas y mejoradas.
Un pequeño resumen demostrado por investigaciones científicas:
La hormona de crecimiento se utiliza clínicamente en el tratamiento de personas con quemaduras en los Estados Unidos y China: acelera significativamente la curación y recuperación de los pacientes.
Los pacientes se dividieron en dos grupos: uno de ellos recibió la forma seca de HGH, mientras que el otro grupo recibió la forma líquida
En el grupo de hormona de crecimiento líquida, el tiempo promedio de recuperación fue de 38 días (mínimo 19, máximo 48) mientras que en el grupo seco el promedio fue de 30 días; sin embargo, el mínimo fue de 15 días y el máximo fue de 60!!! Como resultado, los científicos enfatizan que dentro de los límites del [object Object], así como la enorme diferencia en los casos descritos antes del uso clínico de GH, cuando la recuperación fue mucho más lenta, no hubo diferencia clínica entre la forma líquida y seca. [4]
Los científicos no identificaron una diferencia en la efectividad entre la forma seca y la forma líquida, sin embargo, la conveniencia de la aplicación y la estabilidad de la forma líquida es una gran ventaja.
La forma líquida funciona. Comprobado.
Hagamos un resumen
- La hormona de crecimiento líquida no es un polvo disuelto de una "manera especial", de antemano, no. Es una preparación obtenida usando una tecnología diferente, en la que no es necesario secar para transporte y almacenamiento, por lo que se causa menos daño a la molécula.
- La efectividad de la hormona de crecimiento líquida es similar a la de las formas secas; sin embargo, la facilidad de aplicación y la estabilidad dan a la forma líquida una ventaja competitiva y gradualmente reemplaza a la forma seca del mercado por obsoleta.
[1] WO2004082707A3 - Stabilisation of growth hormones in solution - Google Patents
[2] EP0955062A1 - Google Patents
[4] US8409586B2 - Stable liquid formulation of human growth hormone - Google Patents
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