Molto spesso, i SERM hanno senso da usare in caso di ipogonadismo secondario ipogonadotropo, che si verifica molto spesso. Il problema principale è l'insufficiente secrezione dei livelli di LH e FSH, quindi l'obiettivo principale di questa terapia è aumentare la secrezione di LH e FSH, che a sua volta dovrebbe aumentare i livelli di testosterone. Per questi scopi, la terapia combinata di citrato di clomifene o enclomifene (il tamoxifene è meglio non usarlo a lungo a causa dell'alto rischio di effetti collaterali) e anastrozolo è la più adatta.

L'obiettivo principale della terapia con clomifene è mantenere l'LH a valori più alti. Va capito che la terapia con clomifene non è curativa, non "cura" i testicoli o la ghiandola pituitaria, in modo che in seguito vengano rilasciati più ormoni per un lungo periodo rispetto a prima dell'inizio della terapia. Il clomifene aumenta l'LH solo per tutto il tempo in cui funziona.

CHE COSA SONO GLI ANTIESTROGENI (SERM)

Antiestrogeni, o modulatori dei recettori degli estrogeni (Selective Estrogen Receptor Modulators, SERM), sono un gruppo di farmaci che agiscono sui recettori degli estrogeni nel corpo. Possono bloccare o attivare questi recettori a seconda del tipo di tessuto. I SERM agiscono legandosi ai recettori degli estrogeni, ma il loro effetto dipende dal tipo di tessuto: in alcuni tessuti (per esempio, le ossa e il sistema cardiovascolare), i SERM possono agire come estrogeni, contribuendo ai loro effetti positivi. In altri tessuti (ad es. le ghiandole mammarie e l'endometrio) bloccano l'azione degli estrogeni, prevenendo il loro effetto stimolante, che può promuovere la crescita delle cellule cancerose o altre conseguenze negative. Quando usati dagli uomini, i SERM stimolano la produzione di ormoni che aumentano la produzione di spermatozoi bloccando i recettori degli estrogeni nell'ipotalamo, il che aumenta la secrezione di gonadotropine. Per scopi ricreativi, soprattutto nel bodybuilding, i SERM sono usati per prevenire o trattare la ginecomastia causata dall'uso di steroidi anabolizzanti nonché per la terapia post-ciclo per ripristinare i normali livelli di testosterone dopo un ciclo di steroidi.

MECCANISMO D'AZIONE

Antiestrogeni, o modulatori dei recettori degli estrogeni possono aumentare i livelli di testosterone negli uomini attraverso diversi meccanismi. Il principale meccanismo d'azione è associato al loro effetto sull'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (asse HPT). I modulatori dei recettori degli estrogeni sono efficaci per aumentare i livelli di testosterone negli uomini attraverso il blocco dei recettori degli estrogeni nell'ipotalamo, il che porta a un aumento della secrezione di GnRH, LH e FSH. Questo stimola i testicoli a produrre più testosterone. Tali farmaci sono usati sia in medicina che nella pratica sportiva per ripristinare e mantenere i normali livelli di testosterone. 

L'Asse Ipotalamo-Ipofisi-Gonadi (asse HPT) 

L'asse HPT comprende tre componenti principali:

  • Ipotalamo: Produce l'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). 
  • Ghiandola pituitaria: In risposta al GnRH, produce ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH). 
  • Testicoli: In risposta al LH e FSH, vengono prodotti testosterone e spermatozoi. Blocco dei Recettori degli Estrogeni nell'Ipotalamo 

L'ipotalamo ha recettori per gli estrogeni che, quando legati agli estrogeni, possono sopprimere la secrezione di GnRH.

I SERM (per esempio, clomifene) 

→ bloccano i recettori degli estrogeni nell'ipotalamo, prevenendo il feedback negativo degli estrogeni.

→ Questo porta a un aumento della secrezione di GnRH. 

→ L'aumento della secrezione di GnRH stimola la ghiandola pituitaria a produrre più LH e FSH. 

→ Un aumento dei livelli di LH stimola le cellule di Leydig nei testicoli a aumentare la produzione di testosterone. 

Attivando questa catena ormonale, i SERM possono essere usati per trattare l'ipogonadismo, una condizione in cui il corpo non produce abbastanza testosterone e aumentare anche il testosterone oltre i valori normali negli uomini sani che vogliono aumentare il suo livello senza ricorrere all'uso di testosterone.

QUALI SONO I TIPI DI SERM

Ora ci sono quattro principali farmaci antiestrogeni che hanno dimostrato la loro efficacia e sono più spesso usati in medicina:

  • Clomifene,
  • Enclomifene,
  • Tamoxifene,
  • Toremifene.

Per aumentare i livelli di testosterone, il citrato di clomifene o enclomifene è più adatto, poiché questo farmaco è selettivo e blocca solo i recettori nell'ipotalamo, che è effettivamente necessario per aumentare i livelli di testosterone. Allo stesso tempo, il toremifene e il tamoxifene sono farmaci meno selettivi e agiscono sui recettori degli estrogeni in tutto il corpo, e questo può causare effetti collaterali non necessari. Gli studi dimostrano che il citrato di clomifene in una dose di 25 mg una volta al giorno per 12 settimane aumenterà i livelli di testosterone in media dell'80-100% [1]. Se il livello di testosterone era di circa 300-350 ng/dl (10-12 nmol/L) prima dell'inizio della terapia, poi è aumentato a 570 ng/dl (19 nmol/L).

EFFICIENZA

Al momento della terapia, il livello di testosterone aumenta sempre, dopo l'interruzione dei farmaci, potrebbe essere ancora più alto rispetto ai valori iniziali. Con un livello di testosterone di 8-12 nmol/l, l'aumento del testosterone è spesso fino a 20-25 nmol/l, mentre dopo la sospensione della medicazione, il livello non scenderà ai valori attuali di 8-12 nmol/l, ma spesso si fissa a 13-15 nmol/l. Ovviamente, questo è un effetto positivo che persiste a lungo. Tuttavia, il livello di 20-25 nmol/l può essere mantenuto solo direttamente durante la terapia.

Allo stesso tempo, il livello di testosterone di circa 13-15 nmol/l non sarà mai abbastanza alto da migliorare la qualità della vita e livellare tutti gli effetti collaterali del ridotto testosterone. Infatti, una persona rimane ancora in una carenza di testosterone, anche se ha ricevuto un piccolo aumento di 2-3 nmol/l.

Da tutto ciò, possiamo concludere che, per migliorare pienamente la qualità della vita e migliorare lo stato del corpo, la terapia dovrebbe essere continua. In effetti, questa terapia è un'alternativa ottimale alla terapia sostitutiva ormonale e all'esistenza con carenza di testosterone.

TRATTAMENTO DELL'IPOGONADISMO

L'ipogonadismo è un processo patologico provocato da una carenza di ormoni sessuali maschili, in particolare il testosterone, che comporta numerose conseguenze per il corpo maschile. Come è noto, con il testosterone ridotto, molte funzioni corporee soffrono, come la fertilità, appare la stanchezza, la massa muscolare diminuisce, la percentuale di grasso aumenta, si sviluppa la depressione, la disfunzione erettile. Più spesso, il livello di testosterone nel corpo di un uomo inizia a diminuire dopo i 30 anni, ma la situazione può essere aggravata dall'obesità, dal diabete e dalle malattie vascolari.

Una delle opzioni di trattamento per l'ipogonadismo è l'uso di farmaci della classe dei SERMs. Clomifene o la sua variante più recente, citrato di enclomifene, è solitamente preferito per questi scopi. Il tamoxifene è meno comunemente usato. Durante le sperimentazioni cliniche, l'enclomifene è stato testato su uomini con ipogonadismo secondario [2]. Come risultato della ricerca, è emerso che il citrato di enclomifene ha aumentato il livello di testosterone, il livello di ormone follicolo-stimolante e ormone luteinizzante, importanti per la salute riproduttiva, mentre il numero di spermatozoi non è diminuito.

Negli uomini con ipogonadismo ipogonadotropo secondario, un aumento di LH e FSH migliora i livelli di testosterone e la motilità degli spermatozoi. Gli uomini con ipogonadismo ipogonadotropo secondario hanno livelli di testosterone anormalmente bassi a causa di livelli normali bassi di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH). Il ruolo biologico di questi ormoni è stimolare la produzione endogena di testosterone da parte dei testicoli.

Il trattamento con enclomifene funziona in modo diverso rispetto alla tradizionale terapia sostitutiva con testosterone, che sostituisce il testosterone utilizzando una fonte esogena e ha una serie di vantaggi – come il miglioramento, anziché la riduzione della fertilità, la stimolazione della produzione di testosterone endogeno, anziché l'introduzione di esogeno, che alla fine non porta alla soppressione della produzione di testosterone proprio, nonché l'assenza di effetti negativi sul colesterolo e l'aumento dei livelli di ematocrito.

Inoltre, i livelli di testosterone in coloro che assumono enclomifene rimangono elevati anche dopo la sospensione del trattamento. L'efficacia e la sicurezza del citrato di enclomifene nel trattamento dell'ipogonadismo maschile sono state studiate in diversi studi clinici [3]. Uno di questi studi, pubblicato nel Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism nel 2014, ha mostrato che il citrato di enclomifene migliora i livelli di testosterone e i parametri del seme negli uomini con ipogonadismo.

Un altro studio pubblicato nel Journal of Sexual Medicine nel 2016 [4] ha anche mostrato che il citrato di enclomifene migliora i livelli di testosterone e la produzione di sperma negli uomini con ipogonadismo senza effetti collaterali significativi. Sebbene il citrato di enclomifene non sia un farmaco di prima linea per il trattamento dell'ipogonadismo maschile, può essere un'opzione di trattamento alternativa efficace per gli uomini che non possono o non vogliono utilizzare il testosterone.

TERAPIA PER AUMENTARE I LIVELLI DI TESTOSTERONE

L'enclomifene agisce come un antiestrogeno, il che significa che aiuta a bloccare l'azione degli estrogeni nel corpo. Questo può portare a un aumento dei livelli di testosterone non solo per il trattamento dei bassi livelli di testosterone, ma può anche aumentare il suo livello oltre i limiti della norma, il che può dare alcuni vantaggi in termini di recupero accelerato dopo l'allenamento e un aumento del background psico-emotivo. Un aumento dei livelli di testosterone può anche portare a prestazioni atletiche migliorate, maggiore energia, maggiore massa muscolare e persino maggiore fiducia in se stessi.

Se usi l'enclomifene per questi scopi, durante l'assunzione dovrai monitorare il livello di ormoni come l'estradiolo e SHBG. Un alto livello di testosterone porterà a un aumento di questi ormoni, il che può creare sia effetti collaterali indesiderati che annullare tutti i benefici dell'aumento del testosterone.

Lo studio ha mostrato che una singola dose di 12,5 mg di enclomifene ha aumentato il livello di testosterone da 217,2 ng/dl a 471,9 ng/dl e ha permesso di mantenere la concentrazione di testosterone elevata per un periodo piuttosto lungo.

L'efficacia e la sicurezza del citrato di enclomifene nel trattamento dell'ipogonadismo maschile sono state studiate in diversi studi clinici. Uno di questi studi, pubblicato nel Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism nel 2014, ha mostrato che il citrato di enclomifene ha migliorato i livelli di testosterone e i parametri del seme negli uomini con ipogonadismo.

Alcuni studi mostrano che l'enclomifene può essere efficace per migliorare le prestazioni atletiche. Ad esempio, uno studio pubblicato nell'International Journal of Sports Medicine ha mostrato che l'uso di enclomifene negli uomini ha migliorato i risultati nel sollevamento pesi. Ovviamente, l'assunzione di enclomifene non sostituirà in alcun modo un ciclo completo di steroidi anabolizzanti, ma questo può essere un passo intermedio quando un atleta principiante ha ancora paura di usare steroidi anabolizzanti, ma ha già bisogno di un recupero accelerato o vuole accelerare i progressi un po' oltre i valori di un "atleta naturale".

TERAPIA POST-CICLO 

I SERMs possono essere utilizzati come farmaco per la terapia post-ciclo (PCT) dopo l'assunzione di steroidi anabolizzanti. Questo è l'effetto che interessa maggiormente gliappassionati di PEDs. Gli steroidi anabolizzanti, come il testosterone, possono sopprimere la produzione naturale di testosterone del corpo. Alla fine del ciclo di assunzione di steroidi anabolizzanti, il livello di testosterone nel corpo può essere molto basso, il che può portare a effetti indesiderati, come perdita di massa muscolare, calo del background psico-emotivo e diminuzione della funzione sessuale. La terapia post-ciclo mira a ripristinare la produzione naturale di testosterone nel corpo. I SERMs possono essere farmaci efficaci per la PCT, poiché aiutano a ripristinare la produzione naturale di testosterone stimolando l'asse ipotalamo-ipofisi-testicoli.

COME FUNZIONA 

Durante l'uso di SERMs, dovresti fare esami del sangue per i livelli di testosterone totale e confrontarli con il tuo benessere. Di solito, la dose iniziale di citrato di enclomifene può essere di 12,5 mg al giorno. Dopo alcune settimane, puoi fare un esame del sangue e determinare il tuo livello di testosterone. Se senti un aumento di energia e un miglior recupero dopo l'allenamento, un aumento della libido e della motivazione - puoi mantenere questo livello e dosaggio. Se il livello di testosterone è insufficiente, allora puoi aumentare il dosaggio, ad esempio, a 25 mg e dopo alcune settimane fare di nuovo un esame del sangue di controllo. 

Ogni volta, il livello di testosterone dovrebbe essere correlato con il tuo benessere generale. L'idea principale è raggiungere un livello ottimale di libido, umore ed energia scegliendo il giusto dosaggio. Questo è di solito molto più facile da fare sotto la supervisione di uno specialista esperto. Durante l'uso dei SERMs, l'aumento dei livelli di testosterone può causare alcune difficoltà, soprattutto se il suo livello diventa più alto dei valori fisiologici. In questo caso, devi affrontare la crescita di altri ormoni, il cui livello aumenta con la crescita del testosterone.

CONTROLLO DELL'ESTRADIOLO

Insieme all'aumento dei livelli di testosterone, il livello di estradiolo può aumentare, causando effetti collaterali sotto forma di ritenzione idrica, aumento della pressione, deposizione di grasso di tipo femminile, ginecomastia, diminuzione della libido, disfunzione erettile e deterioramento dello stato psicoemotivo di un uomo. E soprattutto, un aumento dell'estradiolo contribuisce a un aumento del SHBG, il che porta a una diminuzione del livello di testosterone libero. Un aumento del SHBG è spesso attribuito come effetto collaterale degli antiestrogeni, ma questo è un effetto collaterale di un aumento dell'estradiolo, motivo per cui è necessario ridurre e controllare il livello di estradiolo. Per questo si usa l'anastrozolo (o qualsiasi altro inibitore dell'aromatasi, come letrozolo o exemestane). L'anastrozolo controlla il livello di estradiolo, livellando completamente tutti gli effetti collaterali dell'aumento dell'estradiolo.

Di conseguenza, questa terapia aumenta il livello di testosterone totale e libero, grazie al controllo del SHBG attraverso il controllo dell'estradiolo. Ma il punto più importante dovrebbe essere compreso - una diminuzione dei livelli di testosterone è la norma con la crescita o l'invecchiamento del corpo, quindi questa terapia non è curativa, è di supporto. Ciò significa che al momento dell'assunzione dei farmaci, il livello di testosterone aumenterà, e dopo l'interruzione dei farmaci, tornerà ai suoi valori originali.

Dopo 10 giorni di uso di enclomifene, fai un esame del sangue per l'estradiolo. Quando aumenta, usa inibitori dell'aromatasi come l'anastrozolo. Dovresti scegliere il dosaggio e ridurre il livello di estradiolo a metà della norma. Questo dovrebbe assolutamente essere fatto, perché l'estradiolo elevato può creare problemi con il tuo stato psico-emotivo e anche abbassare la libido. Se hai iniziato a sentire questi fenomeni durante l'assunzione di enclomifene, allora è il momento di ridurre il tuo livello di estradiolo. Raccomandiamo di abbassarlo a metà dei valori di riferimento, ma forse ti sentirai meglio con altri valori. Questi parametri sono determinati individualmente. 

CONTROLLO DEL SHBG

La globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) è una proteina prodotta dal fegato che si combina con il testosterone, il diidrotestosterone (DHT) e l'estradiolo (estrogeno) e li trasporta nel sangue in una forma metabolicamente inattiva. Di conseguenza, il SHBG rende il testosterone comune (legato), e il testosterone biologicamente attivo dovrebbe essere in forma libera (non legato), è lui che svolge tutte le funzioni.

Naturalmente, un aumento del SHBG influisce negativamente sulla terapia per aumentare i livelli di testosterone. La crescita del SHBG è indicata nelle istruzioni per il clomifene, ma questo non è un effetto collaterale specifico del clomifene. La crescita del SHBG si verifica a causa di un aumento del testosterone e, di conseguenza, dell'estradiolo. È la crescita dell'estradiolo che porta a un aumento del SHBG, e non il clomifene stesso, a cui questo effetto collaterale è falsamente attribuito.

Inoltre, durante l'uso di enclomifene, dovresti monitorare il livello di SHBG facendo esami del sangue. Se questa proteina supera il limite massimo della norma, dovresti ridurla con l'aiuto di un rimedio come il mesterolone. Il fatto è che un alto livello di questa proteina lega il tuo testosterone e gli impedisce di circolare liberamente nel sangue e di unirsi ai recettori degli androgeni, il che riduce anche l'efficacia dell'uso di enclomifene se il tuo obiettivo è aumentare i livelli di testosterone oltre i limiti normali. Il dosaggio di proviron può essere di 25-50 mg al giorno, a giorni alterni o più volte a settimana, a seconda del livello di SHBG nel sangue. Dosaggi più alti possono influire negativamente sul livello di testosterone endogeno.

[1] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26176805
[2] fertstert.org/article/S0015-0282(14)00537-8/fulltext
[3] pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31216250
[4] academic.oup.com/jsm/article-abstract/10/6/1628/6940119